Compte rendu du jeudi du PSCC du 23 mai 2024
Pour la 11ème édition des « Jeudi du PSCC », le Paris Saclay Cancer Cluster a réuni 3 experts du monde académique, industriel et de l’investissement en santé autour de la thématique des biomarqueurs pour guider le choix thérapeutique en oncologie.
L’analyse de tissus frais pour accélérer l’innovation thérapeutique en immuno-oncologie – par le Pr. Aurélien Marabelle, Gustave Roussy
Aurélien Marabelle rappelle que son expertise concerne les immunothérapies.
Il commence par une introduction sur les traitements et développements thérapeutiques en oncologie et souligne le changement de paradigme dans la prise en charge des cancers avec l’objectif d’induire une immunité à long terme.
L’industrie pharmaceutique et les entreprises de biotech ont réalisé que le système immunitaire est une plateforme versatile permettant le développement d’une grande diversité de nouveaux traitements, en hématologie comme en tumeurs solides.
Aurélien Marabelle souligne le taux d’échec très important en phase 1 (95%) et met en avant le fait que les patients inclus sont souvent en rechutes multiples. Ainsi, un traitement arrêté en phase 1 aurait potentiellement pu fonctionner sur d’autres types de patients en se basant sur l’expression de la cible. De la même façon, on peut observer des résultats différents en phases 2 et 3, dûs au fait que les patients ne sont pas stratifiés de la même manière.
En raison de la variabilité interindividuelle, il est crucial de prendre en compte le contexte immunitaire, quelle que soit l’indication, et de développer des traitements selon la biologie des tumeurs et non seulement sur les critères histologiques.
Par ailleurs il est également souligné que les réponses aux immunothérapies peuvent dépendre des stades comme illustré avec l’exemple de la combinaison IPI + NIVO (C. Robert et al, Ann Oncol 2020).
Les contraintes techniques de la recherche clinique impliquant les biomarqueurs sont soulignées, notamment les délais pour obtenir des résultats d’immunohistochimie ou de séquençage ADN/ARN. Par ailleurs, il est important d’utiliser des biomarqueurs dont les valeurs ne se chevauchent pas entre les répondeurs et non répondeurs, avec donc une forte valeur prédictive.
A Gustave Roussy, une expertise a été développée pour trouver des biomarqueurs à partir de l’exploitation de tissu tumoral frais et de sang total frais. Ce choix est illustré avec l’étude PEMBIB (FX Danlos et al, Cancer Discov 2023) où la simple mesure par cytométrie en flux des T CD8 dans la biopsie tumorale fraiche est plus performante en rapidité, sensibilité et valeur prédictive qu’un marquage PD-L1 en immunohistochimie.
Pour finir, Aurélien Marabelle présente le travail initié dans le cadre du projet RHU REMISSION, financé dans le cadre de France 2030, et dont l’objectif est l’évaluation rapide des statuts moléculaires et immunitaires à partir de tissus frais pour une orientation thérapeutique des patients dans des Master Protocols pour cancers localisés (essai NEOREM) ou métastatiques (essai METAREM).
L’ADN tumoral circulant comme biomarqueur essentiel pour la prise de décision dans le développement clinique précoce de nouveaux traitements (focus sur les essais de phase 1) – par Nolwen Guigal-Stephan, Servier
Nolwen Guigal-Stephan souligne le constat du très fort taux d’échec en phase 1 et propose donc l’utilisation de l’ADN tumoral circulant (ctDNA) comme biomarqueur permettant d’améliorer le développement clinique précoce.
En oncologie, la probabilité d’obtention d’une autorisation de mise sur le marché pour une molécule en phase 1 est de 9 % (les échecs étant essentiellement liés à des problèmes de sécurité et de manque d’efficacité).
Nolwen Gigual-Stephan met en avant une évolution des pratiques basée sur 3 piliers :
- L’optimisation de la dose : aller vers une optimisation de dose plutôt qu’une dose maximale tolérée
- L’activité biologique du candidat médicament : détecter des signes précoces d’activité biologique
- La population de patients : sélectionner les patients
L’utilisation du biomarqueur ctDNA, non invasif, est mise en œuvre pour répondre à ces 3 piliers.
Concernant l’optimisation de la dose, le ctDNA permet de mesurer des changements dynamiques précoces. Concernant les signes d’activité précoces, il est utile pour décider d’un arrêt anticipé de l’étude, de l’intérêt de combinaisons. Concernant la stratification, la mesure du ctDNA baseline permet de sélectionner une population de patients plus harmonisée.
Concernant la méthode de mesure du ctDNA, pour les études de phase 1, l’évaluation de la fraction tumorale (TF) est adaptée : corrélée à la charge tumorale, elle permet de discriminer les patients à fort ou faible risque, et présente l’intérêt de permettre un suivi longitudinal.
Nolwen Guigal-Stephan détaille le low pass whole genome sequencing pour évaluer la fraction tumorale comme une méthode peu coûteuse, permettant ainsi une implémentation systématique de la biopsie liquide en phase 1.
En conclusion, l’utilisation du ctDNA comme biomarqueur en phase clinique 1 représente une stratégie efficace pour optimiser la dose, détecter l’activité biologique précoce et mieux sélectionner les patients.
Investir dans l’innovation scientifique en sciences de la vie – par Florian Gerard-Mercier, Andera partners
Florian Gerard-Mercier commence par présenter le fonds d’investissement Andera partners, un fonds européen indépendant créé en 2002 avec 4,2 milliards d’euros sous gestion. Il présente également l’équipe dirigeante.
Les fonds BioDiscovery de l’équipe sciences de la vie d’Andera Partners représentent un total cumulé de 1,2 milliard d’euros. L’équipe Life sciences est basée à Paris et à Munich. L’oncologie représente environ un tiers des investissements des fonds Biodiscovery. La thèse d’investissement de l’équipe se focalise sur l’accompagnement des produits thérapeutiques dans leur chemin réglementaire et clinique, et ne comporte donc pas d’investissements dans les sociétés de diagnostic.
Concernant l’utilisation de biomarqueurs pour les projets de développement clinique, Florian Gérard-Mercier souligne le fait qu’ils sont cruciaux pour guider ces choix et optimiser le développement, mais qu’un élément important est souvent sous-évalué : il s’agit de la question, pour les sociétés développant de nouvelles thérapies, du développement (ou non) d’un diagnostic compagnon allant de pair avec ces thérapies. Il conseille de ne pas sous-estimer le poids de cette décision car un développement de novo d’un test diagnostic compagnon est coûteux, long, et peut restreindre le potentiel commercial. Ce d’autant plus que la position de la FDA semble devenir plus restrictive en la matière.
Ainsi, si un test compagnon paraît nécessaire au développement d’une thérapie, il est important d’anticiper cette décision et les contraintes financières et réglementaires du développement d’un test compagnon.
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Pr. Aurélien Marabelle, Gustave Roussy
Le Pr. Aurélien Marabelle est un clinicien et chercheur possédant une expertise en oncologie (MD) et en immunologie (PhD). Sa pratique clinique est dédiée aux essais cliniques de phase précoce sur les immunothérapies contre le cancer. Il exerce comme investigateur principal d’essais cliniques au sein du Département de Développement du Médicament (DITEP) de Gustave Roussy et coordonne une équipe de recherche translationnelle sur l’immunologie des tumeurs rattachée à l’INSERM et l’Université Paris Saclay.
Nolwen Guigal-Stephan, Servier
Nolwen Guigal-Stephan, PhD, Global Head of Clinical Biomarker development chez Servier, est responsable de l'équipe chargée de développer la stratégie biomarqueurs et son implémentation afin de faciliter la prise de décision basée sur les biomarqueurs dans les essais cliniques. Elle présentera l'ADN tumoral circulant en tant que biomarqueur clé pour la prise de décision dans le développement clinique précoce de médicaments.
Florian Gerard-Mercier, Andera Partners
Florian Gerard-Mercier est titulaire d’un PhD en neurosciences, effectué au Riken Center for Brain Science à Tokyo, et ingénieur diplômé de l’Ecole Polytechnique. Il a rejoint l’équipe sciences de la vie du fonds d'investissement Andera Partners en 2021 en tant qu’analyste puis chargé d’affaires.
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